La pharmacocinétique

Introduction : définition et buts
La pharmacocinétique a pour but d’étudier le devenir d’un médicament dans l’organisme.
La détermination des paramètres pharmacocinétiques d’un médicament apporte les informations
qui permettent de choisir les voies d’administration et d’adapter les posologies pour son utilisation future.
On peut distinguer schématiquement 4 étapes dans la pharmacocinétique d’un médicament :
— son absorption
— sa diffusion dans l’organisme
— son métabolisme
— son élimination de l’organisme
*différent de la pharmacodynamie, qui est l’action des médicaments et des substances chimiques sur l’organisme.
    *   La libération du principe actif correspond à la galénique.
Aspects qualitatifs
Notions préalables
• Le médicament est une substance exogène (xénobiotique)
– Si elle pénètre dans l’organisme,
– Son devenir ultime est d’être éliminée
• Le devenir du médicament comprend 4 étapes, dites
ADME
– Absorption (pénétration) dans l’organisme
– Distribution (diffusion) dans l’organisme
– Métabolisme (biotransformations)
– Élimination
L’Absorption concerne toutes les voies d’administration, à l’exception de la voie intraveineuse
• Les étapes A, D et E nécessitent le franchissement de
barrières physiologiques Les différents compartiments de l’organisme
– Passage de la molécule d’un site de l’organisme à l’autre
– Transfert à travers les membranes biologiques (transferts transmembranaires)
Les différents compartiments de l’organisme
Compartiment central = compartiment
plasmatique
Compartiment périphérique = tissus
Ex : schéma à un seul compartiment
Simple excrétion proportionnelle à la
concentration plasmatique
Ex : schéma à 2 compartiments
Il existe un 2ème compartiment : échange entre les 2
Les voies d’administration
Les différentes voies d’administration :
- Voie orale Les plus utilisées
- Voie parentérale
- Voie rectale
- Voie sublinguale
- Voie pulmonaire
- Voie cutanée
- Voie nasale
Mécanismes de traversée des membranes (1)
Membrane cellulaire = double couche lipidique +protéines insérées
•Diffusion passive
•Diffusion facilitée
•Transport actif
•Filtration
•Pinocytose
Diffusion passive:
Passage à travers la bicouche lipidique
le mode le plus important du passage des médicaments. :
Il se fait selon un gradient de concentration,
Non saturable,
Ne consomme pas d'énergie,
Intéresse la forme « moléculaire »: liposoluble, non ionisée
Intéresse la forme libre
Le Gradient de concentration
Sens du gradient de concentration: Le médicament passe du milieu le plus
concentré au milieu le moins concentré
Ne nécessite pas d'énergie



La solubilité
•Les molécules hydrosolubles (très ionisable, polaire) pénètrent peu : Na+, K+, Cl-, molécules polaires même non chargées : glucose et protéines.
•Les substances qui pénètrent le plus rapidement:
–celles qui sont liposolubles
•et de faible taille.
L'ionisation
Joue en sens inverse de la liposolubilité
Médicament (AH ou BOH) ionisable en fonction du pH du milieu =>: changement de liposolubilité
En effet, une molécule liposoluble à caractère acide (AH) se trouvant dans un milieu basique devient ionisée et donc hydrosoluble. Par conséquent, son passage transmembranaire diminue.
pH digestif variable: estomac (pH=1) intestin (pH= 6 à
Le même médicament peut subir une ionisation à des degrés variables en fonction du pH rencontré le long du tube digestif => résorption variable




D-Fixation aux protéines plasmatiques (PP)
•La fixation des médicaments aux PP (surtout l'albumine) varie de 0% à 99%.
•A l'état libre (non liés aux PP), les médicaments liposolubles, en présence d'un gradient de concentration favorable, traversent les membranes lipidiques
•médicaments liés aux PP (ou aux protéines tissulaires) ne les traversent pas.
•Cet équilibre médicament-protéine [MP] est réversible.
•dans l'organisme, du fait de la circulation sanguine, il existe un équilibre dynamique, c'est-à-dire changeant.




•La forme libre (non liée aux protéines plasmatiques )
diffuse à travers la membrane cellulaire en fonction du gradient de concentration. Il existe un équilibre entre les deux compartiments
Diffusion facilitée
Les mouvements du médicament
se font dans le sens du gradient
sont facilités par un transporteur
vitesse supérieure à la diffusion passive
Transporteur: phénomène de saturation, compétition (interactions médicamenteuses possibles).
La diffusion se fait par l 'intermédiaire d 'une protéine de la membrane.
N .B.
•Pas de dépense d 'énergie
•Se fait selon le gradient de concentration



Transfert transmembranaires




Diffusion passive

Diffusion passive
Processus le plus habituel pour les médicaments
• Concerne les molécules
– De poids moléculaire inférieur à 600 daltons
– Sous forme liposoluble, non ionisée et libre
• Coefficient de partage eau/huile
• pKa de la molécule et pH du milieu
• Non liée aux protéines plasmatiques
Diffusion
Processus suivant la loi de Fick
– Dépendant du poids moléculaire
– Dans le sens du gradient de
concentration
– Non spécifique
– Non saturable
– Sans dépense d’énergie (pas besoin
d’ATP)
– Sans compétition entre molécule
Transport actif
•Passage d'une substance à travers une membrane contre un gradient de concentration ([c] médicament dans milieu 2 > [c] de médicament dans milieu 1)
•Formation complexe transporteur- molécule à transporter sur l'une des faces de la membrane
•Dissociation sur l'autre face libérant la molécule transportée.
•Il nécessite de l'énergie (ATP).
•Il est spécifique d'une substance ou d'un type de substance ( ex: le transport des acides aminés).
•C'est un mécanisme saturable.
•Il peut être inhibé et soumis à une compétition entre les molécules transportées (médicaments et substances endogènes, médicaments entre eux) :Possibilité d'interactions médicamenteuses.




Fait appel à un transporteur
membranaire
– Indépendamment du gradient de
concentration
– Spécifique
– Saturable
– Énergie fournie par hydrolyse de
l’ATP
– Compétition entre molécules
• Présents au niveau de très
nombreux tissus
– Limitent l’entrée ou favorisent
l’extrusion des molécules
Absorption digestive
Administration orale = per os
• Avant d’arriver dans la circulation sanguine, le médicament:
– Peut être dégradé dans la lumière du tube digestif
– Doit franchir la barrière entérocytaire
– Doit traverser le foie (hépatocytes et sécrétion biliaire)
• Processus complexe impliquant:
– Le franchissement de membranes
– Une dégradation éventuelle par les enzymes extra et intracellulaires
– Une possible activation par les enzymes
• Caractérisé par le paramètre de biodisponibilité orale
Absorption
Évolution des concentrations sanguines